脂滴（Lipid droplets, LDs）是可动态调节细胞中的脂质和能量稳态的细胞器，存在于一些原核生物和几乎所有真核生物细胞中，具有独特的组成结构。LDs的脂质储存能力受其局部脂质合成或LD融合的生长控制。新生的LDs可通过与内质网（ER）的持续结合从ER中获得中性脂质而成长为成熟的LDs，相邻LDs的融合或聚合也可形成超大LDs（gLDs）。然而，脂质参与LD融合促进LD生长的机制仍是未知的。
6月22日，云南大学梁斌研究员、云南中医药大学邹晓菊教授与山东第一医科大学吴英杰研究员及团队在Journal of Biological Chemistry（Nature Index期刊）期刊在线发表题为Polyunsaturated fatty acids promote the rapid fusion of lipid droplets in Caenorhabditis elegans的研究论文。该研究以秀丽隐杆线虫为模式生物，发现过氧化物酶体β氧化途径基因缺陷突变体中，含有三个及以上双键的多不饱和脂肪酸（n≥3-PUFAs）积累，促进相邻LD快速融合（7-30秒），形成gLDs。（本研究中脂质检测及分析由麦特绘谱提供）
过氧化物酶体是在多种代谢过程中发挥作用的亚细胞器，特别是长链脂肪酸（LCFAs）的β氧化。在秀丽隐杆线虫中，过氧化物酶体β氧化循环包括四个步骤，分别由四种酶催化：ACOX（酰基辅酶A氧化酶）、MAOC-1（烯酰辅酶A水合酶）、DHS-28（3-羟基酰基辅酶A脱氢酶）和DAF-22（3-酮酰基辅酶A硫解酶）。研究人员对秀丽线虫进行基因突变处理，发现过氧化物酶体β氧化途径任何一个步骤的破坏都会触发相邻LDs的快速融合（不到30s），从而形成gLDs。
图1. 过氧化物酶体β-氧化功能障碍导致秀丽隐杆线虫中脂滴融合形成gLDs
秀丽隐杆线虫含有一系列不饱和脂肪酸（UFAs），包括n-3和n-6多不饱和脂肪酸（PUFAs），它们可以通过多步延伸和去饱和步骤从乙酰CoA从头合成。这些 UFAs 也称为长链脂肪酸（LCFAs），可用作复杂脂质生物合成的底物，或通过过氧化物酶体β氧化分解为中/短链脂肪酸（M/SCFAs）。脂肪酸必须首先被酰基CoA合酶激活形成脂肪酸CoA，才能进行合成代谢或分解代谢。作者利用液相色谱/质谱（LC-MS） 分析这些过氧化物酶体β氧化突变体中的脂肪酸CoA，发现SCFAs-CoA水平降低，而LCFAs-CoA明显增多。
图2. 过氧化物酶体β-氧化缺陷线虫中 PUFAs-CoA 的积累
随后，作者探究过氧化物酶体β氧化功能障碍引起的gLDs与脂肪酸代谢改变之间的联系。在秀丽线虫中，去饱和酶 FAT-1、FAT-2 和 FAT-3 参与含有两个或多个双键的PUFAs的生物合成，qPCR分析显示突变体中PUFAs的去饱和度上调。进一步研究发现，FAT-2的失活会导致所有PUFAs丢失，FAT-1和 FAT-3同时失活会阻断n≥3-PUFAs的生物合成，完全抑制gLDs的形成，而FAT-1和 FAT-3单独失活仍能合成gLDs。膳食添加n≥3-PUFAs可完全恢复突变体中的gLDs，而 C18:2（n-6）不能。因此，n≥3-PUFAs对于过氧化物酶体β氧化突变体中gLDs的形成是必需的。
PUFAs可参与复杂脂质的合成，例如三酰甘油（TAG）和磷脂（PL），后者包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰丝氨酸（PS），其分别构成LDs脂质核心和磷脂单层。进一步研究发现，PC对于gLDs形成至关重要，胆碱头基和作为脂肪酸链的n≥3-PUFAs是PC促进过氧化物酶体β氧化突变体中gLDs形成的两个必不可少因素。此外，膳食补充含有n≥3-PUFAs的PC也可恢复过氧化物酶体β-氧化突变体中gLDs的形成。
图3. n≥3-PUFAs生物合成失活可抑制过氧化物酶体β氧化缺陷线虫中gLDs的形成
固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）在调节从秀丽隐杆线虫到哺乳动物的脂质稳态方面发挥着重要作用。SBP-1是哺乳动物SREBP-1的同源物，已被报道可调节线虫脂肪酸和磷脂的生物合成。最后，作者证实过氧化物酶体β-氧化功能障碍激活SBP-1，从而促进gLDs的形成。
综上，本研究揭示了过氧化物酶体β氧化的失活会导致n≥3-PUFAs-CoA的积累，而积累的n≥3-PUFAs-CoA可能转移至PC中，促进LDs的快速融合，从而导致gLDs的形成。
图4. 研究模型
云南大学梁斌研究员、云南中医药大学邹晓菊教授和山东第一医科大学吴英杰研究员为本文章的共同通讯作者，王彦利助理研究员、李春霞博士生和张静静助理研究员为本研究共同第一作者。云南大学生命科学学院/生命科学中心梁斌研究员实验室围绕脂滴的增大调控，开展了一系列的研究工作，相关研究工作发表在Cell Reports（2022）、Journal of Cell Biology (2021)、Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology（2021）、Nature Communications（2018）、Journal of Lipid Research（2017、2013）、Genetics（2016）等国际知名学术期刊。
参考文献
Polyunsaturated fatty acids promote the rapid fusion of lipid droplets in Caenorhabditis elegans. Journal of Biological Chemistry. 2022.
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