导读聚焦：
中枢代谢调控一直是神经相关疾病的研究热点，如在神经退行性疾病方面，多种中枢代谢物已被证实发挥重要调控作用。如 NAD+及其相关代谢物，其水平降低影响神经元能量供应和功能；乙酰胆碱作为关键神经递质，其缺乏与阿尔茨海默病症状相关；β-淀粉样蛋白代谢产物异常可致神经元损伤；线粒体相关代谢物异常影响线粒体功能，引发神经元能量不足。本期绘谱导读两篇研究论文从糖酵解-脂肪酸β-氧化、色氨酸-5-HT和多巴胺揭示中枢代谢调控新机制。
01
Nature Neuroscience | 少突胶质细胞脂肪酸可作为中枢神经系统代谢的能量储备
少突胶质细胞（Oligodendrocyte）作为中枢神经系统的关键成员，专注于髓磷脂的生成与维护，对神经信号的高效传输至关重要。这些细胞在轴突能量维护中扮演了多重角色，但量化其代谢过程复杂。本研究深入探讨了少突胶质细胞在应对营养剥夺时的代谢策略，利用小鼠视神经模型，揭示了少突胶质细胞如何在无糖条件下，依赖脂肪酸β-氧化来维持生存与功能，揭示了脂肪酸代谢作为轴突能量储备的重要作用，并为理解神经退行性疾病中白质损伤的机制提供了新的视角。
1. 研究者将2月龄转基因小鼠视神经在无糖条件下培养，发现少突胶质细胞存活良好，而星形胶质细胞死亡。后续实验表明，脂肪酸β-氧化为少突胶质细胞提供能量，抑制这一途径或缺氧会降低存活率。低糖条件下，髓磷脂显著变薄，髓鞘下出现囊泡，提示可能存在髓鞘自噬现象。
2. 通过定量蛋白质组分析发现，低糖培养基使得少突胶质细胞内自噬相关蛋白和脂肪酸代谢酶表达增加，而糖酵解酶丰度降低。新培育的转基因小鼠模型显示，少突胶质细胞在葡萄糖剥夺时自噬体积累增加，TFEB转录上调对利用髓鞘FAs非必需，少突胶质细胞特异性TFEB敲除不影响葡萄糖剥夺下的细胞存活。
3. 通过电生理记录和ATP监测技术，发现当葡萄糖受限时，视神经轴突的功能完整性由脂肪酸降解支持。抑制脂肪酸β氧化导致轴突传导能力迅速下降，且此现象与活性氧产生无关。遗传学实验进一步证实，少突胶质细胞中的过氧化物酶体β氧化对饥饿轴突功能至关重要。此外，自噬在少突胶质细胞中预先存在，但其主调控因子TFEB对脂肪酸利用并非关键。
4. 通过基因编辑小鼠模型，发现去除少突胶质细胞中的葡萄糖转运蛋白GLUT 1后，葡萄糖摄取减少，导致髓鞘厚度显著减少，但轴突、炎症和电生理特性未受影响。这表明髓鞘在饥饿时通过分解代谢途径丢失。
参考文献
Asadollahi E, Trevisiol A, Saab AS, et al. Oligodendroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve. Nat Neurosci. 2024.
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02
Nature | 交配的接近蒙蔽了对威胁的感知
生存和繁殖之间的权衡尤为重要，避开威胁可能是拯救生命的决定，但过度谨慎可能会导致错过交配机会。然而，神经网络如何平衡风险和回报之间的权衡是未知的。本文描述了一个由多巴胺驱动的状态依赖过滤系统，该系统允许果蝇雄性过滤掉外部威胁，并在接近交配时专注于求偶。
1. 生存优先时的机制：当面临视觉威胁时，为优先生存，需要5-HT信号。研究通过沉默所有5-HT神经元或用RNA干扰阻断色氨酸羟化酶来阻止5-HT合成，发现威胁不能使单独的雄性果蝇增加行走速度，也不能使与雌性配对的雄性果蝇停止求偶。在求偶初期，雄性果蝇LC16神经元会检测到视觉威胁，引发5-羟色胺（5-HT）释放，进而抑制中央求偶节点P1和plP10神经元的活动，果蝇会中止求偶行为并采取防御措施，这使得雄性果蝇能够在求偶初期优先选择生存而非繁殖。
2. P1神经元是求偶调节的中枢枢纽，视觉威胁可能通过抑制P1神经元来阻止求偶。通过雌性果蝇连接组确定了一个5-HT神经元（5-HTPMPD01）可能将威胁信号从LC16传递到P1。通过光遗传学激活等实验验证了它们之间的功能连接，并且发现5-HT通过作用于P1神经元上的5-HT7受体以及相关的Gαi蛋白来抑制求偶。
3. 随着求偶进展，雄性果蝇逐渐减少对视觉威胁的反应，这种反应减弱与多巴胺信号的逐步增加密切相关。在求偶后期，多巴胺通过Dop2R受体的信号传导抑制了LC16神经元的活动，这使得果蝇在接近交配时能够专注于求偶行为而不受外界威胁干扰。
4. 当雄性果蝇在求偶过程中发生腹部弯曲行为时，其对威胁的反应显著降低。腹部弯曲行为一种求偶进展的标志，能够通过本体感受反馈增强多巴胺神经元的活动，进一步降低对威胁的感知。
参考文献
Cazalé-Debat L, et al. Mating proximity blinds threat perception. Nature. 2024.
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END