警惕！风湿免疫疾病中不得不重视的问题，还可能会影响身边人，你知道吗？

我国是结核高负担的国家之一，在最新的WHO数据中，2019年我国新发结核患者达到83.3万，现存活动性肺结核患者约有600万人^[1] 。风湿病患者免疫系统功能紊乱，加之需要经常使用激素、生物制剂和免疫抑制剂治疗控制病情，因此，这类免疫力低下的患者易于继发各类感染。针对自身免疫疾病患者，其结核病的发病风险约为普通人群的2-16倍，类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者结核病患病率本身就比普通人群高4倍^[2-3]。同时，风湿病可累及全身多器官脏器，临床表现多种多样，而结核分枝杆菌感染可表现为浆膜炎、皮疹及模拟血管炎等表现，给各自的诊断带来挑战。因此，结核感染应引起风湿科医师和患者的重视。

风湿免疫性疾病并发结核感染的原因

风湿免疫性疾病患者并发结核感染的易感因素是多方面的。首先，风湿免疫性疾病患者本身即存在免疫系统的异常，患者Fcγ受体的基因表达异常和基因编码甘露糖黏附凝集素水平下降是导致各种感染概率增加的原因之一。其次，糖皮质激素等免疫抑制剂的长期应用，使得机体的天然免疫及获得性免疫功能下降，这包括对淋巴细胞、单核巨噬细胞和嗜酸性粒细胞功能的抑制，以及免疫复合物清除能力下降、迟发型超敏反应减弱。另外，生物制剂的临床应用可使结核感染的风险增加，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）能够促进受结核分枝杆菌感染组织周围肉芽肿的形成，以防止结核分枝杆菌的扩散，而TNF-α拮抗剂可通过诱导体内TNF-α水平的变化破坏肉芽肿的完整性。因此，阻断TNF-α后可导致对结核易感^[4-5]。

结核病筛查的重要性：大大降低风湿病患者活动性结核发病率

风湿免疫性疾病需长期进行药物治疗，主要以糖皮质激素等免疫抑制剂、TNF-α等生物制剂应用为主，这将导致机体免疫功能不同程度的下降，使得患者对结核分枝杆菌感染的易感性增加。郑男等研究发现风湿病患者无潜伏结核感染时结核病发病密度为 271.8/10 万人年，而风湿病患者合并潜伏结核感染时结核发病密度为 3687.9/10 万人年^［6］， 均较中国普通人群结核发病密度 41.13/10 万人年^［7］高。张然等统计的2682例系统性红斑狼疮患者中结核病患病率为3.47%（93/2682），肺外结核发病率为 51.6%（48/93），结核病死率为 13.4%^［8］。两项结果基本一致，因此，对风湿病患者进行结核感染筛查，并对有高危风险活化的LTBI患者进行预防性治疗能大大降低风湿病患者活动性结核发病率。

风湿免疫性疾病并发结核感染分布的情况

上述研究发现^［9-10］，风湿免疫性疾病患者中系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis,AS），类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）类患者的并发结核感染率较高，因此，临床医生在治疗中需加强此类患者的抗感染治疗及潜伏结核感染筛查，同时需提升相关结核预防控制意识。

《TNF拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》要点

1.每位准备接受TNF拮抗剂治疗的患者都应在用药前进行结核病筛查

1) LTBI以及陈旧性结核病患者在接受TNF拮抗剂治疗前，需给予预防性抗结核治疗2) 活动性结核病与结核感染(状态)的患者不推荐TNF拮抗剂治疗，且需请专科医生给予标准抗结核治疗

2.筛查方法

1) 详细询问结核病相关病史，包括危险因素评估、结核病史、接触史、治疗史、既往接种卡介苗的情况2)辅助检查：胸部X线片、TST和(或)IGRAs，必要时可补充胸部CT检查

1/有条件者建议优选IGRAs检测

2/尤其对于结核病及非结核分支杆菌感染的高发区人群、卡介苗接种者、曾接受过免疫抑制治疗的患者、合并糖尿病的患者、TST硬结≥10mm的患者，采用IGRAs检测相对必要

3/胸部CT较胸部X线片更可靠，病情需要时，可检查胸部CT

3.预防性抗结核治疗的适用人群

1)LTBl人群：IGRAs阳性或TST硬结≥10mm。且无结核病中毒症状，胸部X线片正常的患者

2)陈旧性结核病患者：既往有或无结核病史，胸部X线片胸部CT等检查证实为陈旧性结核病，但从未经过抗结核治疗的患者3)必要时请专科医生会诊，决定是否给予预防性抗结核治疗

4.患者在接受TNF拮抗剂治疗的过程中应进行严密监测，警惕LTBI的活化以及新发结核感染

1) 监测方法

1/常规方法：临床症状、体征，胸部X线片，有条件者同时监测IGRAs

2/如出现可疑结核症状，则进一步完善肺结核的病原学检查。同时，TNF拮抗剂相关结核以肺外结核病多见，临床上应予以警惕

2) 监测频率

1/用药后第3、6个月复查，之后每6个月复查1次，直到停药后3个月

2/对于应用单克隆抗体类TNF拮抗剂的患者，以及具有高危因素的人群，建议适当增加随访频率

3/若患者在治疗中出现可疑结核症状，应随时就诊

5.对于具有结核高危因素、经病情评估后需使用TNF拮抗剂治疗的患者，推荐使用融合蛋白类TNF拮抗剂，如依那西普，其次考虑单克隆抗体类TNF拮抗剂，如英夫利西单抗、阿达木单抗

风湿疾病患者用药前需关注结核感染的状态

使用生物制剂类药物（如托法替布等）治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加。因此，绝大部分生物制剂类药物说明书的注意事项也明确接受生物制剂药物治疗前，对风湿免疫疾病患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测是十分必要的。同时，对具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗。

Define

迪澳生物“双因子”创新技术：结核分枝杆菌潜伏感染筛查的“放大镜”，活动性结核病的“警报器”

DeFine.TB^®结核分枝杆菌特异性细胞因子（IFN-γ和IL-2）检测试剂是“十三五”国家科技重大专项传染病防治专项成果转化产品，是目前国内首个获批的“双因子”联合检测试剂，检测特异性的细胞因子IFN-γ和IL-2，对于潜伏感染的风湿免疫疾病患者能及时、准确的进行结核病筛查，双因子双阳的检测结果可以警示风湿免疫疾病患者中的活动性结核病患者。双管齐下，更好的服务临床和患者，帮助临床制定全面的治疗方案，服务患者接受更精准的治疗。

参考文献：

[1] The World Health Organization. Global tuberculosis report 2020

[2] Brassard P,Lowe AM,Beratsky S,et al. Rheumatoid arthritis,its treatments,and the risk of tuberculosis in Quebec,Canada. Arthritis Rheum,2009,61: 300-304.

[3] Seong SS,Choi CB,Woo JH,et al.Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis(RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol,2007,34: 706-711.

[4]邓国防,付亮.浅谈风湿免疫性疾病并发结核感染的诊治现状[J].结核病与肺部健康杂志,2018,7(02):88-90.

[5]左晓霞.结缔组织疾病患者结核感染的研究现状与思考.中华风湿病学杂志，2009，13（10）：657-659.

[6]郑男.风湿病患者潜伏结核感染活化危险因素分析及结核预防治疗效果分析【D】.江西;南昌大学，2018.

[7] 朱士玉. 不同地区结核病发病率的比较及就诊延误研究[D]. 华中科技大学,2013

[8] 张然，刘钢，孙燕玲. 系统性红斑狼疮合并结核 93 例临床分析[J]. 南方医科大学学 报,2007(05):615-617.

[9]李瑜.风湿免疫性疾病并发结核感染的临床特征分析[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(74):44.

[10]邓国防，王玉香，陈涛，等．风湿免疫性疾病并发结核感染的临床特征分析.中国防痨杂志，2018，40(4)：392-396

[11]肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识[J].中华风湿病学杂志,2013,17(08):508-512.