夏天就要到了，“减肥”又成了大家的重要话题。高热量饮食会导致白色脂肪（WAT）在全身各处（皮下、腹部、内脏器官周围等）贮存，从而形成肥胖。现代医学发现，肥胖是一种代谢性疾病，同时也是一种慢性炎症状态，其中脂肪组织是炎症反应的始动环节。但是肥胖相关代谢性疾病与白色脂肪炎症之间的联系仍不清楚。
为帮助肥胖人士生活的更健康，今年2月，来自瑞典卡罗林斯卡（Karolinska）学院和牛津大学的研究团队，在《Cell Metabolism》（IF=22.415）在线发表名为“Glutamine Links Obesity to Inflammation in Human White Adipose Tissue”的研究论文。作者推测WAT产生的某些代谢物可能是肥胖和WAT炎症的重要关联因素，并利用非靶向代谢组学及修饰蛋白组学等策略进行分析，发现谷氨酰胺在肥胖人群中下调，且与不良WAT表型相关。
研究材料与组学技术
实验材料：52名肥胖+29名非肥胖妇女皮下WAT活检样本、体外分化脂肪细胞/WAT中分离的主要细胞 + 不同浓度谷氨酰胺、小鼠附睾WAT (正常饮食/高脂饮食) + 注射PBS/谷氨酰胺
组学技术方法：非靶向代谢组、O-GlcNAc修饰蛋白组
技术路线图
研究材料与组学技术
01 非靶向代谢组学筛选关键代谢物
首先，作者对52名肥胖和29名非肥胖妇女腹部皮下WAT释放的代谢物进行非靶向代谢组学技术分析，发现肥胖个体WAT组织中谷氨酰胺含量显著降低。接着，作者检测了两组中编码谷氨酰胺调节蛋白 (酶和转运蛋白) 的基因表达，发现在13个显著差异表达基因中GLUL变化最明显 (在肥胖组中降低)。上述结果提示，肥胖和非肥胖群体中谷氨酰胺合成酶表达变化导致了WAT谷氨酰胺含量差异。
02 提出问题：谷氨酰胺在白色脂肪组织中的作用？
作者对GLUL相关的基因进行了蛋白功能注释(GO分析)，发现GLUL表达量与脂质和碳水化合物代谢过程呈正相关，而与炎症过程和组织重塑呈负相关。此外，GLUL与促炎细胞因子和趋化因子分泌呈负相关 (C-C趋化因子配体2 (CCL2)、白介素6 (IL6) 和肿瘤坏死因子 (TNFα))。
03 功能验证1：谷氨酰胺是否影响WAT炎症？
作者利用谷氨酰胺/PBS腹腔注射正常饮食/高脂饮食小鼠，并分析附睾WAT促炎基因表达水平。与PBS对照组相比，谷氨酰胺处理组小鼠促炎基因(Ccl2、Cd68和Emr1)表达降低、抗炎因子脂联素（Adipoq）表达增加。
考虑到小鼠和人的背景差异，作者使用不同浓度谷氨酰胺培养人体外分化的脂肪细胞，发现CCL2、IL1B和IL6随谷氨酰胺浓度升高而降低，并在蛋白层面得到验证。进一步，作者分离了人WAT中主要细胞，并分别使用高、低浓度谷氨酰胺培养48 h。结果发现高浓度谷氨酰胺在巨噬细胞、T细胞和成熟的脂肪细胞中均产生抗炎作用。上述结果表明谷氨酰胺可抑制脂肪组织中促炎因子表达。
04 功能验证2：谷氨酰胺是否影响脂肪细胞糖酵解过程？
众所周知，谷氨酰胺可通过转化为谷氨酸盐以及α-酮戊二酸来促进柠檬酸循环。作者发现，高浓度谷氨酰胺降低细胞糖酵解速率，促使细胞利用谷氨酰胺作为能量来源。此外，脂肪细胞中促炎基因（IL 1B和IL6）表达呈葡萄糖依赖型增加，进一步证实糖酵解减弱会影响促炎基因表达。由此可知，谷氨酰胺通过减弱糖酵解从而减轻炎症过程。
05 机制探索1：谷氨酰胺调控核蛋白O-GlcNAc修饰
作者比较了WAT组织样本和高低浓度谷氨酰胺处理细胞的非靶向代谢组学结果，发现UDP-N-乙酰基葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)在体内、外变化一致。UDP-GlcNAc是O-GlcNAc转移酶 （OGT）的唯一底物，该酶可催化丝氨酸或苏氨酸残基发生O-GlcNAc修饰，该过程已被文献证实与鼠脂肪细胞系的炎症调节有关。此外，作者进一步发现O-GlcNAc修饰在肥胖个体WAT组织中较高、在注射谷氨酰胺正常饮食/高脂饮食小鼠体内较低。
06 机制探索2：谷氨酰胺通过O-GlcNAc修饰调节炎症过程（IL6和IL1B）
作者敲减人脂肪细胞中O-GlcNAc转移酶 (OGT)，分别在高、低浓度谷氨酰胺条件下培养。结果发现高浓度谷氨酰胺可以减少促炎因子基因及蛋白表达；进一步加入去O-GlcNAc抑制剂后，发现IL1B和IL6表达在高浓度谷氨酰胺培养条件下增加。上述研究结果表明谷氨酰胺通过调控O-GlcNAc修饰从而减弱特定促炎基因表达。
小编总结
作者针对肥胖这一代谢性疾病，首先对临床样本 (肥胖和非肥胖个体WAT) 进行代谢组学分析，发现谷氨酰胺代谢在肥胖个体WAT中发生显著变化，并且与不良WAT表型相关。接着，作者分别利用动物模型（正常/高脂小鼠）体外细胞共同证实谷氨酰胺可影响糖酵解过程，刺激核蛋白O-GlcNAc修饰，从而影响炎症反应。
不过，谷氨酰胺不仅帮助减肥，也是癌症细胞非常喜欢的一种氨基酸。因此，在确定其作为膳食补充剂帮助治疗肥胖相关疾病之前，仍需要对其长期副作用进行大量研究。