人源化CD3单克隆抗体

延缓糖尿病2年进展，这一看似不可能完成的任务近日已经被 Tzield (teplizumab-mzwv) 注射剂完美攻克。Tzield注射剂是全球首个获得批准的可以延缓1型糖尿病发病的药物，它是一款人源化抗CD3单克隆抗体，主要通过与效应 T 细胞表面的 CD3 结合，能够阻止CD3-TCR复合物形成，抑制T细胞攻击胰岛β细胞，从而降低对胰岛 β 细胞的破坏作用。

CD3单抗再一次扩展了自身的治疗版图，在抗体疗法飞速发展的同时，CD3也因为是获批药物数量仅次于PD-1的热门靶点而为大众所熟知【1】。CD3成为如此热门的靶点也是实至名归，毕竟CD3抗体是第一个在临床上投入使用的单抗药物，用于降低器官移植病人急性排斥反应的免疫抑制剂。

Fig1：全球批准抗体药物靶点统计

CD3蛋白是存在于成熟T细胞表面的跨膜蛋白，具有γ、δ、ε、ζ和η五种肽链，可分为膜外区、跨膜区和胞质区三个部分。N端细胞外域包含两个异源二聚体结构域CD3εγ和CD3εδ，而跨膜结构域只有单个同源二聚体CD3ζζ，通过盐桥与T细胞受体(TCR) 的α/β链以非共价键组成TCR-CD3复合体。TCR-CD3复合物总共产生10个ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序），使得TCR-CD3复合物对抗原结合非常敏感。

Fig2：CD3蛋白作用于T细胞示意图

因此在体外活化刺激T细胞， TCR/CD3与抗原提呈细胞（APCs）表面特异的MHCⅡ抗原肽复合物结合产生的特异性抗原刺激信号是最重要的信号之一，这也是CD3蛋白最常见的用途。但是在如今竞争激烈的免疫领域，“单打独斗”不如“合作共赢”带来的效果更让人惊喜。科学家创造性的将CD3与另一当红递送系统脂质纳米颗粒LNP，结合起来创造出CD3 靶向脂质纳米颗粒 aCD3-LNP【2】。CD3双特异性抗体能够将CD3+T细胞重定向至肿瘤部位，是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种极具潜力的免疫治疗策略。

Fig3：aCD3-LNP靶向示意图

研究小组将AntiCD3-LNP/CAR19、LNP/CAR19 + shIL6和 AntiCD3-LNP/CAR19 + shIL6转染T细胞，然后与靶细胞孵育48⼩时，证明了强大的细胞毒性；体内实验表明，AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6能稳定地转染T细胞，并在90天内保持产生CAR-T杀伤肿瘤。显著延长了白血病模型小鼠的存活时间，证明了制备的aCD3-LNP具有与传统体外制备的CAR-T细胞相同的抗肿瘤作用。这么明显的实验结果得益于CD3抗体强大的肿瘤细胞定向作用，在最大限度上提高了有效载荷的细胞杀伤作用。

Fig4：实验证明AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6的细胞杀伤作用

静脉注射aCD3-LNP后，CD3指导载体到达病灶处，使之可以直接在体内产生CAR-T细胞，而不需要使用目前复杂的体外过程。此外，IL-6的表达被沉默，这将有助于减少CRS，提高CAR-T治疗的安全性。CD3单抗利用自身的定向优势明显提高了CAR-T技术使用的方便性，有助于进一步推动CAR-T的临床应用。其实早在2017年Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员就在Nature Nanotechnology 杂志上发表文章，他们将T细胞靶向的抗CD3e f(ab’)2片段偶联到可生物降解的纳米颗粒表面。

Fig5：可用于体内淋巴细胞改造的纳米颗粒的设计和制造

这些纳米颗粒因为有了CD3的指向，可以选择性地使T淋巴细胞能够通过受体介导的内吞作用来实现，然后采用含有运输相关序列（MTAS）和核定位信号（NLS）的肽段对聚合物进行功能化，使CAR基因快速进入细胞核中。以不同比例的颗粒孵育小鼠脾细胞。研究结果发现靶向CD3的纳米颗粒可以选择性地结合T淋巴细胞，而与非目的细胞的相互作用很低。这为后续的研究如何进一步利用CD3加入“组合战队”提供了灵感，CD3的定向可以解决药物作用效果差以及副作用大等亟待解决的难题。

CD3从被发现至今，已从“单打独斗”渐渐转化为“团队协作”。除了我们介绍的aCD3-LNP颗粒，目前最为火热的双特异性抗体领域中，CD3依然作为热门靶点，尖端药企们纷纷布局其他靶点和CD3的协同合作。CD3双特异性抗体能够将CD3+T细胞重定向至肿瘤部位，是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种极具潜力的免疫治疗策略。这一切都说明CD3是充满挖掘价值的免疫治疗宝库，希望科学家在未来可以更好的利用这个全能武器。

北京同立海源生物GMP级抗人CD3单克隆抗体（Cat. No. GMP-TL101）将原有CD3 单克隆抗体（OKT3）做人源化改造，在保持了OKT3单抗对T细胞激活能力的前提下，最大程度消除了鼠源性抗体的免疫原性，在此基础上利用CHO细胞表达人源化改造后的抗体能更好地应用于临床细胞药物的研发。相对于其他采用杂交瘤技术制备的CD3单克隆抗体，同立海源抗人CD3单克隆抗体生产过程完全使用化学限定的无血清培养基，真正做到无血清、无动物源、无任何外源因子，完全避免了传统杂交瘤技术生产的CD3单克隆抗体对细胞培养可能产生的不利影响，大大提高了产品的稳定性和安全性。

并且该产品已正式完成美国FDA的DMF II型备案，全力支持新药申报客户在向FDA提交申请注册文件中直接引用DMF备案号，简化IND申报流程，加速相关药品申报进程。

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二、GMP放行标准